Nature子刊：曹雪涛团队再发顶级论文！在先天性免疫取得新进展

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2019年11月18日凌晨，因50余篇论文被质疑造假，南开大学校长，中国工程院院士曹雪涛发文正面回应质疑者——前斯坦福大学助理研究员Elisabeth Bik博士。称“我对结论的有效性和优势以及我们工作的可重复性仍然充满信心”。并于当日向其提供了部分原始图片，对受质疑的 6 篇论文进行了解释。

对此，Elisabeth Bik博士称"已收到一些回复，化解部分疑虑"。并在其推特上写道“我想在此强调，我不是在指责任何人的不当行为，请记住，许多重复可能只是诚实的错误（honest errors）”并将此条推文置顶。”但“我仍将继续研究该小组的全部论文（超过300篇），后续可能会有更多的问题文章发出来。目前已经在PubPeer发了50篇。”

就在回应的当天，2019年11月18日，曹雪涛院士团队在免疫学领域顶级期刊Nature Immunology （IF=14.71）杂志在线发表了题为：Inducible degradation of lncRNA Sros1 promotes IFN-γ-mediated activation of innate immune responses by stabilizing Stat1 mRNA 的研究论文。在先天性免疫取得新进展，揭示了新型非编码RNA调控网络。

该研究发现miR-1通过降解胞质lncRNA Sros1，间接稳定Stat1的mRNA来促进巨噬细胞中IFN-γ介导的李斯特菌的清除。 

图2：miR-1通过Sros1 促进IFN-γ介导的先天免疫中Stat1 mRNA的稳定性。

先天性免疫反应可保护宿主免受病原体感染，并向病原体施加进化压力，以减弱这些反应并确保其存活和复制的策略。这些不断变化的压力导致了跨宿主-病原体相互作用的先天性免疫稳态的复杂机制，但尚未得到全面了解。尤其是，更好地了解控制宿主与病原体相互作用并促进入侵病原体清除或逃逸的调节剂，可以确定传染病和慢性炎症的治疗靶标。

图1：miR-1维持STAT1表达，是巨噬细胞中IFN-γ介导的抗细胞内细菌先天免疫所必需的。

非编码RNA（ncRNA）调节各种先天和适应性免疫过程。 MicroRNA（miRNA）是研究最深入的ncRNA，通常在免疫反应中充当基因表达的转录后调节剂，而长链非编码RNA（lncRNA）已成为各种生理学中基因表达的其他关键调节因子。lncRNA通过多种机制调节免疫反应和炎症中的信号传导途径，包括充当调节蛋白的向导，支架或诱饵。

干扰素-γ（IFN-γ）对于细胞内细菌固有的免疫反应至关重要。非编码RNA和RNA结合蛋白（RBP）在研究巨噬细胞中IFN-γ激活的信号通路的调控中不是很清楚。

Sros1的可诱导降解或遗传缺失导致先天免疫应答增强的IFN-γ依赖性激活。从机制上讲，Sros1阻断Stat1 mRNA与RBP CAPRIN1的结合，从而稳定Stat1 mRNA，进而促进IFN-γ–STAT1介导的先天免疫。这些发现揭示了复杂的RNA-RNA调控网络，参与了宿主-病原体相互作用中细胞因子引发的先天反应。

图3：鉴定出作为miR-1靶标的lncRNA Sros1。

核lncRNAs通过支架亚核结构和指导核小体定位来调节免疫反应基因的转录。LncRNA–ACOD1直接与其酶伴侣谷氨酸–草酰乙酸转氨酶2结合，以增强该酶的催化活性，从而促进病毒感染。尽管有这些观察结果，目前尚不清楚调控宿主与病原体相互作用的lncRNA的范围和设置。此外，lncRNA用来调节针对细菌感染的先天免疫应答的多种机制使得难以预测是否以及如何涉及lncRNA。

图4：Sros1的缺乏通过增强Stat1表达和IFN-γ信号传导保护小鼠免受单核细胞增生李斯特氏菌感染。

单核细胞增生李斯特菌是一种细胞内致病性革兰氏阳性细菌，是研究宿主与病原体相互作用和细胞内感染的理想模型。单核细胞增生李斯特氏菌被易感的真核宿主摄取后，便会转变成病原体，以在恶劣的环境中生存。感染的命运取决于巨噬细胞活化与病原体抵抗宿主细胞杀菌能力之间的平衡。II型干扰素（IFN-γ）通过信号转换器JAK和转录激活因子STAT发出信号，从而具有有效的抗细胞内微生物活性，该转录因子可激活巨噬细胞以对抗细胞内微生物。

图5：Sros1的缺失在巨噬细胞的IFN-γ信号传导中维持Stat1 mRNA的稳定性。

为了解决STAT1的数量如何在免疫反应中达到平衡，该研究筛选了单核细胞增生李斯特菌和巨噬细胞之间相互作用的miRNA。研究人员发现，miR-1促进了巨噬细胞中针对细胞内单核细胞增生李斯特菌感染的IFN-γ介导的先天应答。miR-1在转录后增加Stat1 mRNA的表达，并增强巨噬细胞中的IFN-γ信号传导。在无偏差的miRNA体内沉淀（miRIP）方法中，发现lncRNA Sros1（STAT1的抑制性非编码RNA）被miR-1靶向。 miR-1介导的Sros1降解可稳定Stat1 mRNA，并促进IFN-γ-STAT1介导的先天应答。

图6：Sros1结合并抑制CAPRIN1结合Stat1 mRNA。

总而言之，这些发现揭示了复杂的RNA-RNA调控网络，参与了宿主-病原体相互作用中细胞因子引发的先天反应。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41590-019-0542-7

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